В Ассуте определили ключевой механизм появления раковых метастаз

Раковые метастазы, миграция клеток из первичной опухоли с образованием отдаленных очагов в организме, может быть вызвана утечкой ДНК в опухолевых клетках, сообщает пресс служба Тель-авивской больницы «Ассута».

Происхождение метастазов было одна из главных загадок раковой биологии. Команда экспертов во главе с Ави Пахима приблизились к решению, проследив сложную цепь событий, которая возникает в результате хромосомной неустойчивости — распространенной особенности раковых клеток, в которых ДНК копируется неправильно каждый раз, когда эти клетки делятся. Используя модели рака молочной железы и легких, исследователи обнаружили, что хромосомная нестабильность приводит к изменениям в клетках, которые ведут к метастазированию.

Специалист пясняет: «Мы показали, что хромосомная нестабильность может вызвать утечку ДНК из ядер раковых клеток и это приводит к хроническому воспалительному ответу внутри клеток, и реакция клеток позволяет им распространиться на отдаленные органы». Метастазы приводят к 90-процентной смерти от рака, и эта работа открывает новые возможности для терапевтического воздействия на болезнь.

Предыдущие исследования связывали хромосомную нестабильность с метастазами, хотя причина связи не была ясна. «Наша исходная гипотеза заключалась в том, что хромосомная нестабильность генерирует много генетически различных опухолевых клеток и что дарвиновский процесс отбора способствует выживанию клеток, способных распространяться и формировать отдаленные опухоли», — сказал Ави Пахима.

Когда ученые вводили хромосомно неустойчивые опухолевые клетки животным, они обнаружил, что у грызунов во много раз чаще распространяются и формируются новые опухоли, что указывает на то, что сама хромосомная неустойчивость была причиной метастазирования. Исследователи изучили активность генов в двух наборах опухолевых клеток и обнаружили, что у пациентов с высокой хромосомной неустойчивостью наблюдалась ненормально повышенная активность. «Это были раковые клетки, культивируемые в блюде, а не в присутствии каких-либо иммунных клеток. Мы были очень удивлены этим и задавались вопросом, что могло бы вызвать эту воспалительную реакцию», отметили авторы.

Недавние исследования показали, что хромосомы в нестабильных опухолевых клетках могут иногда вытекать из клеточного ядра, где они обычно проживают. Эти неправильно расположенные хромосомы инкапсулируют себя, образуя «микронуклеи» в жидкости или цитозоле в основной части клетки вне основного ядра. Тем не менее, микронуклеи имеют тенденцию к разрыву в конце концов, высвобождая обнаженную ДНК в цитозоль. Клетки интерпретируют ДНК в цитозоле как признак заражающего вируса, который обычно высвобождает свою ДНК в цитоплазме, когда впервые атакует клетку. Человеческие клетки эволюционировали для борьбы с этим типом вирусной инфекции путем обнаружения голой цитозольной ДНК с использованием молекулярной машины cGAS-STING. После активации этот путь запускает противовоспалительную противовирусную программу.

Пахима с коллегами исследовали хромосомно-неустойчивые опухолевые клетки и обнаружили, что у них действительно было много цитозольной ДНК, и показали признаки хронической активации антивирусных белков cGAS-STING. Снижение уровней cGAS-STING уменьшало воспаление и предотвращало метастазирование других агрессивных опухолевых клеток при инъекции мышам. В обычной клетке антивирусная реакция, стимулированная утечкой ДНК из ядра, приведет к смерти клетки. Эксперты выяснили, что опухолевые клетки преуспели в подавлении летальных элементов ответа cGAS-STING. В то же время они используют другие части ответа, чтобы позволить себе отсоединиться от опухоли и стать мобильными внутри тела.

«Они начинают действовать так, как если бы они были определенными видами иммунных клеток, которые обычно активируются инфекцией. В ответ они очень быстро переходят в место инфекции или травмы в организме и при этом раковые клетки участвуют в какой-то форме летальной иммунной мимикрии», добавили исследователи.

По оценкам, примерно половина метастазов в организме человека возникает именно так. В настоящее время они изучают стратегии блокирования процесса. «Один из наших следующих шагов — лучше понять, как эти клетки меняют нормальный ответ и как мы можем его восстановить», — сказал Пахима.